در صنایع داروسازی و تولید محصولات استریل، کنترل آلودگی هوا یکی از مهمترین عوامل تضمین کیفیت و ایمنی محصول محسوب میشود. به همین دلیل استانداردهای GMP و بهویژه دستورالعمل جدید EU GMP Annex 1 توجه ویژهای به سیستمهای مانیتورینگ ذرات در اتاق تمیز دارند. یکی از موضوعاتی که در نسخه جدید Annex 1 بحثهای زیادی در صنعت ایجاد کرده، مسئله ذرات ۵ میکرون (≥ ۵µm) در کلینرومهای Grade A و Grade B است.
در نگاه اول شاید این موضوع تنها یک جزئیات فنی به نظر برسد، اما در عمل میتواند روی طراحی سیستم مانیتورینگ، عملکرد HVAC، تنظیم آلارمها، اعتبارسنجی اتاق تمیز و حتی روند تولید داروهای استریل تأثیر مستقیم داشته باشد.
در این مقاله بهصورت کامل بررسی میکنیم که ذرات ۵ میکرون چیستند، چرا در استاندارد Annex 1 اهمیت پیدا کردهاند، چه تفاوتی بین Classification و Monitoring وجود دارد و چگونه باید این الزامات را در پروژههای اتاق تمیز مدیریت کرد.
ذرات ۵ میکرون در اتاق تمیز چیست؟
در سیستمهای مانیتورینگ Cleanroom، ذرات معلق هوا بر اساس اندازه اندازهگیری میشوند. رایجترین اندازهها در استانداردهای GMP عبارتاند از:
- ذرات ۰.۵ میکرون
- ذرات ۵ میکرون
ذرات ۵ میکرون که گاهی با عنوان Macro Particles شناخته میشوند، نسبت به ذرات ریزتر بزرگتر هستند و میتوانند نشانهای از:
- آلودگی محیط
- نقص سیستم فیلتراسیون
- خطاهای عملیاتی
- ورود آلودگی انسانی
- مشکلات HVAC
باشند.
Annex 1 چیست؟
Annex 1 بخشی از دستورالعملهای GMP اتحادیه اروپا است که الزامات تولید محصولات استریل را مشخص میکند.
نسخه جدید Annex 1 که در سال ۲۰۲۲ منتشر شد، تغییرات مهمی در حوزههای زیر ایجاد کرده است:
- مانیتورینگ ذرات
- سیستمهای HVAC
- کنترل آلودگی
- CCS یا Contamination Control Strategy
- مانیتورینگ مداوم
- طراحی اتاق تمیز
- مدیریت ریسک
یکی از مهمترین تغییرات، نحوه برخورد با ذرات ۵ میکرون در Grade A و B است.
تفاوت Classification و Monitoring در Annex 1
یکی از نکات کلیدی در نسخه جدید Annex 1 تفاوت میان Classification و Monitoring است.
Classification چیست؟
Classification یا طبقهبندی اتاق تمیز فرآیندی است که طی آن سطح پاکیزگی محیط بر اساس تعداد ذرات مجاز مشخص میشود.
این فرآیند معمولاً:
- در زمان اعتبارسنجی انجام میشود
- بر اساس حجم مشخصی از هوا صورت میگیرد
- طبق استاندارد ISO 14644 انجام میشود
Monitoring چیست؟
Monitoring به معنی پایش مداوم شرایط اتاق تمیز در زمان بهرهبرداری واقعی است.
هدف Monitoring:
- شناسایی آلودگی لحظهای
- بررسی عملکرد سیستم HVAC
- کنترل رفتار اپراتورها
- تشخیص خرابی فیلترها
- جلوگیری از آلودگی محصول
است.
چرا ذرات ۵ میکرون در Annex 1 بحثبرانگیز شدند؟
طبق استاندارد ISO 14644، مقادیر پایین ذرات ۵ میکرون از نظر آماری چندان قابل اتکا نیستند و ممکن است:
- نویز الکترونیکی
- خطای سنسور
- نور پراکنده
- Coincidence Loss
باعث ایجاد شمارش اشتباه شوند.
اما Annex 1 همچنان تأکید میکند که مانیتورینگ ذرات ≥۵µm باید انجام شود؛ زیرا افزایش مداوم این ذرات میتواند نشانهای از بروز مشکل واقعی باشد.
بیشتر بخوانید | تست شمارش ذرات اتاق تمیز
اهمیت ذرات ۵ میکرون در Grade A و B
در محیطهای Grade A و Grade B که حساسترین نواحی تولید استریل محسوب میشوند، وجود ذرات ۵ میکرون ممکن است نشاندهنده:
- خرابی فیلتر HEPA
- نقص در جریان هوا
- رفتار نامناسب اپراتور
- اختلال در سیستم HVAC
- آلودگی ناشی از تجهیزات
باشد.
به همین دلیل Annex 1 روی مانیتورینگ این ذرات تأکید ویژهای دارد.
مشکل آلارم «یک ذره»
یکی از چالشهای مهم در مانیتورینگ ذرات ۵ میکرون، مسئلهای به نام One Particle Alarm است.
در بسیاری از سیستمهای Particle Counter، نمونهگیری بر اساس فوت مکعب انجام میشود. در این حالت حتی شناسایی یک ذره ۵ میکرون میتواند باعث ایجاد آلارم شود.
این موضوع مشکلاتی ایجاد میکند:
- افزایش آلارمهای کاذب
- توقف غیرضروری تولید
- حساسیت بیش از حد سیستم
- دشواری تحلیل دادهها
چرا آلارمهای کاذب اتفاق میافتند؟
دلایل مختلفی ممکن است باعث ثبت اشتباه ذرات ۵ میکرون شوند:
- نویز الکترونیکی
- خطای سنسور
- لرزش تجهیزات
- نور پراکنده
- خطاهای کوتاهمدت اندازهگیری
به همین دلیل تفسیر دادههای مانیتورینگ باید بر اساس تحلیل روند (Trend Analysis) انجام شود، نه صرفاً یک شمارش لحظهای.
راهکارهای مانیتورینگ ذرات ۵ میکرون
راهکارهای مانیتورینگ ذرات ۵ میکرون به شرح زیر است:
-
استفاده از Rolling Average
در این روش بهجای واکنش به یک شمارش لحظهای، میانگین دادهها در بازه زمانی مشخص بررسی میشود.
مزایا:
- کاهش آلارم کاذب
- تحلیل بهتر روند آلودگی
- تصمیمگیری دقیقتر
-
افزایش زمان نمونهگیری
اگر زمان نمونهگیری بیشتر شود:
- خطای آماری کاهش پیدا میکند
- دادهها واقعیتر میشوند
- حساسیت بیش از حد کاهش مییابد
-
تحلیل روند آلودگی
بهجای تمرکز روی یک ذره، باید الگوی تکرار آلودگی بررسی شود.
مثلاً:
- آیا تعداد ذرات در حال افزایش است؟
- آیا فقط در ساعات خاصی رخ میدهد؟
- آیا به اپراتور خاصی مرتبط است؟
-
بهینهسازی سیستم HVAC
سیستم HVAC نقش بسیار مهمی در کنترل ذرات دارد.
اگر جریان هوا مناسب نباشد:
- ذرات در محیط باقی میمانند
- فشار اتاقها دچار اختلال میشود
- آلودگی متقاطع افزایش مییابد
بیشتر بخوانید | مانیتورینگ اتاق تمیز
نقش فیلتر HEPA در کنترل ذرات ۵ میکرون
فیلترهای HEPA و ULPA اصلیترین تجهیزات حذف ذرات در اتاق تمیز هستند.
فیلترهای H13 و H14 میتوانند:
- ذرات معلق را حذف کنند
- کیفیت هوا را افزایش دهند
- از ورود آلودگی جلوگیری کنند
در پروژههای دارویی معمولاً از فیلترهای H14 استفاده میشود.
ارتباط Annex 1 با ISO 14644
اگرچه Annex 1 و ISO 14644 هر دو به Cleanroom مربوط میشوند، اما رویکرد آنها متفاوت است.
ISO 14644: تمرکز بر طبقهبندی اتاق تمیز دارد.
Annex 1: تمرکز بر کنترل آلودگی در فرآیند واقعی تولید دارد.
به همین دلیل Annex 1 نسبت به مانیتورینگ حساسیت بیشتری نشان میدهد.
استراتژی کنترل آلودگی (CCS)
نسخه جدید Annex 1 مفهوم مهمی به نام Contamination Control Strategy (CCS) را معرفی کرده است.
CCS یعنی:
طراحی یک استراتژی جامع برای کنترل آلودگی در کل فرآیند تولید.
این استراتژی شامل:
- طراحی اتاق تمیز
- مانیتورینگ ذرات
- رفتار اپراتورها
- HVAC
- فیلترها
- نظافت و ضدعفونی
- Validation
میشود.
اهمیت مانیتورینگ مداوم در صنایع دارویی
مانیتورینگ مداوم باعث میشود:
- مشکلات سریعتر شناسایی شوند
- از آلودگی محصول جلوگیری شود
- خرابی فیلترها زودتر تشخیص داده شود
- انطباق GMP حفظ شود
به همین دلیل بسیاری از کارخانههای دارویی از سیستمهای آنلاین Particle Monitoring استفاده میکنند.
بیشتر بخوانید | اتاق تمیز دارویی
چالشهای اجرای Annex 1 در اتاق تمیز
اجرای الزامات جدید Annex 1 ممکن است چالشهایی ایجاد کند:
- افزایش هزینه مانیتورینگ
- نیاز به تجهیزات دقیقتر
- مدیریت آلارمهای کاذب
- پیچیدگی تحلیل دادهها
- نیاز به آموزش پرسنل
- بازطراحی HVAC
اتاق تمیز اکیاس؛ راهکار تخصصی برای پروژههای GMP و مانیتورینگ Cleanroom
شرکت اتاق تمیز اکیاس با تجربه در طراحی و اجرای کلینرومهای صنعتی و دارویی، راهکارهای تخصصی برای کنترل آلودگی و انطباق با استانداردهای GMP ارائه میدهد. این مجموعه با بهرهگیری از سیستمهای HVAC مهندسیشده، فیلترهای HEPA استاندارد، طراحی اصولی فشار اتاقها و سیستمهای مانیتورینگ ذرات، امکان اجرای اتاقهای تمیز مطابق الزامات Annex 1 و ISO 14644 را فراهم میکند. توجه به استراتژی کنترل آلودگی (CCS)، تحلیل ریسک و بهینهسازی مانیتورینگ از جمله ویژگیهای پروژههای اجرایی اتاق تمیز اکیاس است.
جمعبندی
ذرات ۵ میکرون در نسخه جدید EU GMP Annex 1 به یکی از مهمترین موضوعات حوزه مانیتورینگ اتاق تمیز تبدیل شدهاند. اگرچه این ذرات ممکن است گاهی ناشی از خطاهای اندازهگیری باشند، اما افزایش مداوم آنها میتواند نشانهای از آلودگی واقعی یا نقص سیستم باشد.
به همین دلیل استاندارد Annex 1 بر مانیتورینگ مداوم، تحلیل روند دادهها و استفاده از رویکردهای علمی و مبتنی بر ریسک تأکید دارد. اجرای صحیح این الزامات نیازمند طراحی اصولی کلینروم، HVAC مناسب، سیستم مانیتورینگ دقیق و استراتژی کنترل آلودگی حرفهای است.
